Tabel 1 – Den neurobeskyttende effekt af H2 >><\/a><\/p>\n\n\n\nHypoksi\/isk\u00e6misk neonatal hjerneskade<\/h3>\n\n\n\n Hypoksi\/isk\u00e6misk neonatal hjerneskade er en prim\u00e6r \u00e5rsag til d\u00f8dsfald og invaliditet i den perinatale periode, men der er ingen effektiv behandling. Nyere studier med gnavermodeller for neonatal hypoksi\/isk\u00e6mi har dog vist, at H2 kan beskytte neonatale hjerner mod skader, der skyldes hypoksi\/reoxygenering. Adskillige studier har p\u00e5vist, at intraperitoneal injektion af brintberiget saltvand i v\u00e6sentlig grad undertrykker autofagi og neuroinflammation, fremmer polarisering af M2-mikroglia, redder synaptisk tab og derefter genopretter adf\u00e6rdsm\u00e6ssige mangler hos en musemodel for hypoksi\/isk\u00e6mi [39, 40]. Der er opn\u00e5et lignede resultater med hypoksi\/isk\u00e6mimodeller hos neonatale rotter og sm\u00e5grise [37, 38]. I en rottemodel for neonatal hypoksisk-isk\u00e6misk encefalopati er det p\u00e5vist, at inhalation af H2 reducerer infarktst\u00f8rrelsen, neuronalt tab og astrocytaktivering i cortex og CA3-regionen af hippocampus [37]. Sidel\u00f8bende blev de adf\u00e6rdsm\u00e6ssige reflekser hos neonatale rotter v\u00e6sentligt forbedret efter inhalation af H2 [86]. Et studie by Htun et al. viser, at H2-ventilation kombineret med mild hypotermi forbedrer den neurologiske score og gangfunktionen i en 5-dags hypoksi\/isk\u00e6mi-model med neonatale sm\u00e5grise [38]. H2 har ikke kun en kortvarig neurobeskyttende effekt, men ogs\u00e5 langvarige neurologiske og neuroadf\u00e6rdsm\u00e6ssige effekter. 10 uger efter den hypoksiske\/isk\u00e6miske irritation i en neonatal rottemodel forbedrer administration af H2 ogs\u00e5 l\u00e6ring og hukommelse [37]. Den neurovaskul\u00e6re enhed er n\u00f8dvendig for at opretholde hjernens skr\u00f8belige homeostase. ROS produceret i den tidligere reoxygeneringsperiode reducerer i v\u00e6sentlig grad cerebrovaskul\u00e6r reaktivitet og inducerer dysfunktion i den neurovaskul\u00e6re enhed. H2 bevarer cerebrovaskul\u00e6r reaktivitet og d\u00e6mper udvikling og persistens af forsinket neurovaskul\u00e6r dysfunktion for\u00e5rsaget af hypoksisk stress hos nyf\u00f8dte sm\u00e5grise [41, 87]. Samlet set indikerer disse resultater, at brug af H2 kan anses for at v\u00e6re en terapeutisk tilgang til neonatale hjerneskade efter asfyksi.<\/p>\n\n\n\n
Traume<\/h3>\n\n\n\n Incidensen af traumer i hjerne og rygmarv er konstant stigende i vore dages samfund. Selvom der er sket fremskridt inden for profylaktisk og terapeutisk behandling af traumer, er det stadig en stor udfordring af genoprette nervefunktionen. Hos dyr medf\u00f8rer traumer i hjerne og rygmarv bl\u00f8dning, \u00f8dem, celled\u00f8d og inflammatorisk celleinfiltration samt for\u00f8ger BBB-permeabilitet og neurologiske mangler. Behandling med H2 forbedrer dog i v\u00e6sentlig grad skader og fremmer genopretning af nervefunktionen [7, 8, 42, 88, 89].<\/p>\n\n\n\n
Behandling med H2 eller brintberiget saltvand reducerer ekspressionen af caspase-3, caspase-9 og Bax, \u00f8ger ekspressionen af Bcl-2 og d\u00e6mper i v\u00e6sentlig grad neuronal apoptose efter en mekanisk skade [8, 42]. Hertil kommer, at behandling med H2 ogs\u00e5 reducerer oxidative produkter, f.eks. MDA, 8-iso-prostaglandin F2a, 8-hydroxydeoxyguanosin (8-OHdG) og carbonylprotein, \u00f8ger den endogene antioxiderende enzymaktivitet (SOD, CAT og GPx), undertrykker niveauet af MPO, NOX2 og NOX4 samt eleverer Sir2, PrxIII, Trx2 og CGRP i forbindelse med kontuderet hjerne og rygmarv [42, 45, 90, 91]. Herudover har Dohi et al. p\u00e5vist, at behandling med brintberiget vand reverserer ekspressionen af de gener, der indg\u00e5r i oxidativt stress, kulhydratstofskiftet og neuroinflammation efter en traumatisk hjerneskade [43]. Endvidere kontrollerer behandling med brintberiget saltvand den inflammatoriske proces i hjernev\u00e6vet hos rotter med en traumatisk hjerneskade ved at reducere niveauet af proinflammatoriske cytokiner (TNFa, IL-1b og HMGB-1) samt antallet af inflammatoriske celler (Iba1) og inflammatoriske metabolitter (Cho) [88, 89]. Herudover kan H2-molekyler endda tilsyneladende undertrykke reaktiv astrogliose, hvilket h\u00f8rer sammen med oxidative skader i rygmarven [44]. I den kontuderede rygmarv hos rotter d\u00e6mper brintberiget saltvand bem\u00e6rkelsesv\u00e6rdigt lokal frigivelse af proinflammatoriske cytokiner og produktionen af specifikke mark\u00f8rer (STAT3, p-STAT3 og GFAP), som udtrykt af astrocytter, samt undertrykker astrogliose [44].<\/p>\n\n\n\n
Overlevende efter en traumatisk hjerneskade oplever ofte kognitiv sv\u00e6kkelse, herunder nedsat l\u00e6ring og hukommelse. Disse mangler kan reverseres via behandling med brintberiget saltvand, s\u00e5dan som det indikeres via forbedret kognitiv performance i Morris’ vandlabyrint efter milde traumatiske hjerneskader ved forekomst af brintberiget saltvand [91]. Brintberiget saltvand kan forbedre kognitive mangler efter traumer ved at opretholde synaptisk plasticitet. Hos rotter med en traumatisk hjerneskade \u00f8ger brintberiget saltvand i v\u00e6sentlig grad niveauet af hjerneafledt neurotropisk faktor (BDNF), calcium-\/calmodulinafh\u00e6ngig proteinkinase II, synapsin I og cyklisk AMP-responselementbindende (CREB) protein i hippocampus [91]. Disse molekyler indg\u00e5r i medieringen af synaptisk plasticitet og kognition. Generelt d\u00e6mper H2 ikke kun traumatiske hjerneskader via gassens almindelige antioxiderende, antiinflammatoriske og antiapoptotiske effekt, men d\u00e6mper ogs\u00e5 kognitive skader induceret af traumatiske hjerneskader ved at forbedre neuronal synaptisk plasticitet.<\/p>\n\n\n\n
Subarachnoidalbl\u00f8dning (SAH)<\/h3>\n\n\n\n Subarachnoidalbl\u00f8dning (SAH) er en voldsom cerebrovaskul\u00e6r h\u00e6ndelse med h\u00f8j morbiditet og mortalitet samt en d\u00e5rlig prognose. Oxidativt stress er en n\u00f8glefaktor, som indg\u00e5r i patogenesen af tidlige hjerneskader efter SAH. En antioxiderende behandling, der omfatter regulering af frie radikaler, er derfor effektiv til behandling heraf. H2 er en lovende terapeutisk metode til patienter med SAH p\u00e5 et tidligt stadie. Adskillige dyrestudier har vist, at behandling med brintberiget saltvand i v\u00e6sentligt omfang d\u00e6mper den tidligere hjerneskade 24 timer efter SAH [9, 10]. P\u00e5 samme m\u00e5de d\u00e6mper inhalation af 1,3 % – 2,9 % H2 i 2 timer efter en intracerebral bl\u00f8dning (ICH) hos rotter hjerne\u00f8dem, opretholder BBB’s integritet, reducerer apoptose og neuroinflammation samt forbedrer den neurologiske funktion, med reduceret produktion af MDA, nitrotyrosin og 8-OHG i hjernen [46, 92]. H2 har imidlertid en neurobeskyttende effekt 24 timer efter SAH (akutte fase), men ikke efter 72 timer (forsinket fase) [46]. Det er interessant, at Manaenko et al. har observeret, at inhalation af 2 % H2 i 1 time i v\u00e6sentligt omfang reducerer indholdet af vand i hjernen og forbedrer det neurologiske resultat, hvorimod inhalation af H2 i 2 timer ikke har nogen effekt 24 timer (akutte fase) efter ICH [93]. Hertil kommer, at 72 timer efter ICH er der st\u00f8rre sandsynlighed for, men dog ikke i signifikant grad, at inhalation af H2 vil forbedre de neurologiske mangler. I mods\u00e6tning hertil d\u00e6mper behandling med brintberiget saltvand det for\u00f8gede niveau af MDA, caspase-12 og caspase-3, og d\u00e6mper i v\u00e6sentligt omfang hjerneskade og -\u00f8dem 72 timer efter SAH hos kaniner [49]. Baseret p\u00e5 disse rapporter kan H2 have en dosis- og tidsafh\u00e6ngig effekt i forbindelse med SAH. Herudover kan H2 forbedre cerebral vasospasme, som er en almindelig komplikation hos patienter med SAH. Hos rotter d\u00e6mper brintberiget saltvand neurologiske funktionelle mangler og morfologiske vasospasmer i a. basilaris efter SAH [47].<\/p>\n\n\n\n
Nervesmerter<\/h3>\n\n\n\n Nervesmerter er en smertetype, der h\u00f8rer sammen med skade eller sygdom, som p\u00e5virker det somatosensoriske nervesystem, og som i v\u00e6sentligt omfang p\u00e5virker patientens livskvalitet. Nervesmerter er besv\u00e6rlige og ekstremt udfordrende at behandle. Endnu mere vigtigt er det, at behandling med H2 kan v\u00e6re en terapeutisk tilgang til lindring af nervesmerter i forbindelse med forskellige patologiske tilstande, herunder opioidinduceret hyperalgesi, rygmarvsskader og postherpetisk neuralgi.<\/p>\n\n\n\n
Postoperativ hyperalgesi Remifentanil, som er et potent, korttidsvirkende, syntetisk opiodanalgetikum, anvendes som till\u00e6g til et an\u00e6stesimiddel under operationer til smertelindring. Hyperalgesi er en bivirkning af administration af intraoperativ analgesi med remifentanil. Under udviklingen af opioidinduceret hyperalgesi \u00f8ges NMDA-receptor NR1- og NR2B-underenhedernes membran-trafficking i rygmarven, og denne trafficking medieres via aktivering af glykogensyntase kinase-3b (GSK-3b) [51]. Zhang et al. har observeret, at remifentanil-infusioner inducerer hurtig og langvarig mekanisk og termisk hyperalgesi og fremmer trafficking af NR1-membranen samt aktivering af GSK-3b i ganglion radix dorsalis (DRG) [51]. Endnu vigtigere er det, at behandling med brintberiget saltvand delvist d\u00e6mper remifentanil-induceret hyperalgesi uden at p\u00e5virke baseline for den smertef\u00f8rende gr\u00e6nsev\u00e6rdi, s\u00e6nker ekspressionen af inflammatoriske mediatorer (TNF-a, IL-1b og IL-6) samt undertrykker trafficking af NR1-membranen via h\u00e6mning af GSK-3b-aktivitet i DRG p\u00e5 en dosisafh\u00e6ngig m\u00e5de [51]. I en rottemodel for incisionelle postoperative smerter for\u00f8ges produktionen af ONOO- i rygmarven efter administration af remifentanil. ONOO aktiverer divalent metaltransporter 1 uden et jernresponsivt element [DMT1(-)IRE] og inducerer unormal jernophobning, hvilket f\u00f8rer til udvikling af hyperalgesi [50]. Intraperitoneal levering af brintberiget saltvand kan fjerne ONOO- fra rygmarven, beskytte mod remifentanil-induceret postoperativ hyperalgesi og d\u00e6mpe DMT1(-)IRE-aktivering og ophobning af jern [50]. Herudover d\u00e6mper efterbehandling med brintberiget saltvand den postoperative mekaniske og termiske hyperalgesi, der er induceret af remifentanil, i forbindelse med incisionelle smerter hos rotter, forbyder NR2B-ekspression og membran-trafficking fra den intracellul\u00e6re pool til overflade-poolen samt blokerer MnSOD-nitration i baghornet [52]. Disse resultater indikerer, at brintberiget saltvand har en antihyperalgesisk effekt, muligvis via h\u00e6mning af oxidativt stress og GSK-3bNMDA-MnSOD-signalvejen (fig. 2).<\/p>\n\n\n\nFig. 2:<\/strong> Den beskyttende effekt af H2 mod nervesmerter og de relaterede mekanismer.<\/p>\n\n\n\nResultatet af et studie vedr\u00f8rende nervesmerter induceret af L5 spinalnerveligering (L5 SNL) i en rottemodel viser, at intratekal infusion af brintberiget saltvand dulmer L5 SNL-induceret mekanisk allodyni og termisk hyperalgesi samt giver en relativt langvarig forebyggende effekt [25]. Ved kroniske forsn\u00e6vringsinducerede skader i en anden rottemodel for nervesmerter for\u00f8ger intratekal eller intraperitoneal injektion af brintberiget saltvand ogs\u00e5 i v\u00e6sentligt omfang gr\u00e6nsev\u00e6rdien for mekanisk tilbagetr\u00e6kning og latens for termisk tilbagetr\u00e6kning for nervesmerter [11, 53]. I en musemodel for delvis iskiasnerveligering d\u00e6mper indtagelse af vand med H2 ogs\u00e5 i v\u00e6sentligt omfang mekanisk allodyni og termisk hyperalgesi [12]. Udover oxidativt stress udl\u00f8ses smerter ogs\u00e5 af inflammation og aktivering af immunceller og glialceller i DRG [94]. Den analgesiske effekt af H2 kan muligvis ogs\u00e5 h\u00f8re sammen med undertrykkelse af inflammation og oxidativt stress. Administration af H2 h\u00e6mmer aktiveringen af spinale astrocytter og mikroglia, reverserer overekspressionen af proinflammatoriske cytokiner (IL-1b, TNF-a og HMGB) og s\u00e6nker niveauet af tyrosin-nitreret MnSOD, MDA, proteincarbonyl, 8-hydroxyguanosin (8-OHG), 8-OHdG, HNE og MPO (fig. 2) [12, 25, 53, 54]. I en rottemodel for ligering af iskiasnervestammen d\u00e6mper behandling med brintberiget saltvand smerter, s\u00e6nker niveauet af proinflammatoriske cytokiner samt \u00f8ger HO-1-proteinekspression og -aktivitet i DRG og rygmarven. Sidel\u00f8bende reverseres effekten af H2 af HO-1-h\u00e6mmeren SnPP-IX og forst\u00e6rkes yderligere af hemin og CORM-2. Chen et al. har derfor indikeret, at HO-1\/CO-signalering indg\u00e5r i den analgesiske og antiinflammatoriske effekt af H2 i forbindelse med nervesmerter [54].<\/p>\n\n\n\n
Parkinsons sygdom<\/h3>\n\n\n\n Parkinsons er den n\u00e6stmest almindelige neurodegenerative lidelse, og den p\u00e5virker prim\u00e6rt bev\u00e6gelsessystemet. Sygdommen er karakteriseret af progressiv degeneration af dopaminerge neuroner i pars compacta i substantia nigra. Til dato har adskillige dyrefors\u00f8g og en h\u00e5ndfuld fors\u00f8g med mennesker vist, at H2 har en d\u00e6mpende effekt p\u00e5 udviklingen af Parkinsons.<\/p>\n\n\n\n
Et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fors\u00f8g med 18 patienter fandt, at patienter, der drak brintberiget vand i 48 uger, opn\u00e5ede en forbedring i den samlede UPDRS-score (Unified Parkinson\u2019s Disease Rating Scale), mens UPDRS-scoren hos patienter, som drak vand med placebo, blev forv\u00e6rret. De forel\u00f8bige resultater indikerer, at indtagelse af brintberiget vand er sikkert og t\u00e5les godt. Hertil kommer, at det har en v\u00e6sentlig indvirkning p\u00e5 Parkinsons sygdom [23]. Et andet klinisk fors\u00f8g med 20 patienter med Parkinsons, viste dog, at inhalation af 1,2 % – 1,4 % H2 i 10 min. 2 gange om dagen i 4 uger ikke havde nogle gavnlig effekt [95]. Og desv\u00e6rre forbedrede indtagelse af brintberiget vand i 72 uger heller ikke den samlede UPDRS-score hos 178 patienter med Parkinsons i forbindelse med et randomiseret, dobbeltblindet multicenterfors\u00f8g [96]. Selvom der ikke var nogen v\u00e6sentlige forskelle i \u00e6ndringen af scoren i gruppen, der drak brintberiget vand, og i placebogruppen i dette fors\u00f8g, p\u00e5viste fors\u00f8get endnu en gang sikkerheden ved indtagelse af brintberiget vand [96]. Disse negative resultater kan skyldes graden af Parkinsons sygdom, UPDRS-scorens fase, H2-koncentrationen i det brintberiget vand eller varigheden af inhalation af H2.<\/p>\n\n\n\n
I 6-hydroxydopamin- eller 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6tetrahydropyridin (MPTP)-gnavermodeller for Parkinsons sygdom er administration af H2 effektivt til at h\u00e6mme sygdommens udvikling og progression [16, 55\u201357]. Yderligere analyse har vist, at den terapeutiske effekt af H2 i modeller for Parkinsons sygdom kan h\u00f8re sammen med forebyggelse af tab af dopaminerge neuroner i substantia nigra samt et fald i produktionen af 4-HNE i de SN-dopaminerge neuroner og ophobning af 8-oxoguanin i striatum (fig. 3) [16, 55, 57].<\/p>\n\n\n\nFig. 3:<\/strong> Den neurobeskyttende effekt af H2 ved Parkinsons.<\/p>\n\n\n\nH2 er en de prim\u00e6re tarmgasser, som produceres og anvendes af mikrobiota i tarmene. Tarmens mikrobiota er t\u00e6t forbundet med Parkinsons [97]. Det betyder, at forholdet mellem hjerne og tarm under behandling med H2 er blevet et interessant emne. Matsumoto et al. rapporterede, at oral indtagelse af brintberiget vand i v\u00e6sentlig grad \u00f8ger ghrelingenekspression i maven samt niveauet af ghrelin i plasma hos mus. Endnu vigtigere er det, at aktivering af den b1-adrenerge receptor er p\u00e5kr\u00e6vet, for at H2 kan inducere en stigning af ghrelin i plasma [58]. Det betyder, at studier har vist, at indtagelse af brintberiget vand kan forbedre Parkinsons sygdoms patologiske proces via aktivering af det gastriske ghrelinsystem (fig. 3) [58]. Der er anvendt ghrelin-knockout-mus (KO) for yderligere at validere ghrelins bidrag i musemodellen for H2-behandlet Parkinsons sygdom. Yoshii et al. har observeret, at administration af brintberiget vand i v\u00e6sentligt omfang reducerer tabet af dopaminerge celler i ghrelin-KO-mus med MPTP-irritation [15]. Herudover er administration af D-Lys3GHRP-6 ikke effektivt i forhold til at h\u00e6mme den neurobeskyttende effekt af H2 hos ghrelin-KO-mus med Parkinsons, modsat mus af vild-type [15]. De mente derfor, at ghrelin ikke er den eneste faktor, der er forbundet med den H2-inducerede neurobeskyttende effekt i forbindelse med Parkinsons (fig. 3) [15], og der er behov for flere studier for at unders\u00f8ge forholdet mellem hjerne og mave under behandling med H2. Mikako et al. har observeret, at indtagelse af den H2-producerende forl\u00f8ber lactulose (substrat for mikrobiel fermentering) \u00f8ger koncentrationen af H2 i \u00e5ndedr\u00e6ttet og forbedrer i meget lille grad de motoriske mangler i en rottemodel for Parkinsons [56]. Det ser ud til, at tarmens mikrobiota medierer kommunikation mellem tarm og hjerne via mikrobielle metabolitter, herunder H2 [98], eller H2 modulerer m\u00e5ske dysbiose i tarmens mikrobiota i forbindelse med Parkinsons (fig. 3).<\/p>\n\n\n\n
Kognitiv dysfunktion (Alzheimers sygdom)<\/h3>\n\n\n\n Alzheimers sygdom er den mest almindelige neurodegenerative lidelse i verden, og er den prim\u00e6re \u00e5rsag til demens hos \u00e6ldre. Kvinder rammes oftere end m\u00e6nd. Behandling med H2 kan v\u00e6re et muligt valg til patienter med denne sygdom, da det har v\u00e6ret rapporteret, at H2 forbedrer den kognitive sv\u00e6kkelse i dyremodeller for denne sygdom. I mange kredse mener man, at ophobning af Ab-aflejringer er den grundl\u00e6ggende \u00e5rsag til Alzheimers. Intracerebral injektion af Ab1-42 hos hanrotter \u00f8ger niveauet af oxidativt stress i hjernev\u00e6v, hvilket indikerer et \u00f8get niveau af MDA og 8-OHdG [59, 60]. I en transgen musemodel for Alzheimers har administration af H2 en beskyttende effekt [13, 14]. Indtagelse af brintberiget vand reducerer i v\u00e6sentlig grad niveauet af MDA og forbedrer aktiviteten af T-SOD og GSH hos APP\/PS1-mus [13]. I mus med 3 9 Tg Alzheimers sygdom regulerer en intracerebral injektion af PdH-nanopartikler (en H2-b\u00e6rer med h\u00f8j nyttelast) effektivt OH, reducerer Ab-generation og -aggregation, forbedrer mitokondrisk dysfunktion, reverserer de synaptiske mangler og h\u00e6mmer neuronal d\u00f8d i hjernen [14]. In vitro \u00f8ger behandling med H2 det antioxiderende system i humane neuroblastome SK-N-MC-celler under Ab-stimuleret oxidativt stress via stimulering af AMPK og opregulering af downstream Sirt1-FoxO3a-aksen. Det forebygger mitokondrisk dysfunktion, hvorved celleoverlevelse ultimativt opretholdes (fig. 4) [61].<\/p>\n\n\n\n
H2 forbedrer kognitiv sv\u00e6kkelse i gnavermodeller for Alzheimers, ikke kun via reducering af oxidativt stress, men ogs\u00e5 via undertrykkelse af den inflammatoriske respons i hjernen. Administration af H2 forebygger effektivt omfattende neuroinflammation i Ab1-42-udfordrede mus, med undertrykkelse af astrocytaktivering og h\u00e6mning af proinflammatoriske faktorer (IL-1b, IL-6 og TNF-a) i hjernen [59, 60]. Hos APP\/PS1-mus reducerer indtagelse af vand med H2 niveauet af mRNA for IL-6 og TNF-a i hjernen (fig. 4) [13]. Det indikerer en antiinflammatorisk effekt af H2.<\/p>\n\n\n\n
Det er interessant, at H2 har en k\u00f8nsspecifik kognitiv fordel hos APP\/PS1-mus uden at \u00e6ndre Ab clearance og APP-bearbejdning. Oral brintberiget vand er effektivt til rumligt at forbedre l\u00e6ringsmangler, sv\u00e6kket hukommelse og \u00f8strogenniveauet (E2) i b\u00e5de hjerne og serum samt at \u00f8ge ekspressionen af ERb, BDNF og TrkB i hjernen hos hun-APP\/PS1-mus, men ikke han-APP\/PS1-mus. Det er i overensstemmelse med nyere studier, som viser, at hun-3 9 Tg-AD-mus udviser mere udpr\u00e6get amyloid plak, neurofibrill\u00e6r sammenfiltring, neuroinflammation og rumlige kognitive mangler end han-3 9 Tg-AD-mus [99]. Disse data indikerer, at den mekanisme, der ligger til grund for den gavnlige effekt af H2, sandsynligvis er via E2-ERb-BDNF-signalvejen (fig. 4) [13].<\/p>\n\n\n\nFig. 4:<\/strong> Molekyl\u00e6re mekanismer i H2 i forhold til forbedring af Ab-induceret Alzheimers sygdom.<\/p>\n\n\n\nVed hj\u00e6lp af en musemodel for pr\u00e6maturt ovariesvigt induceret af zona pellucida 3 observerede He et al., at brintberiget vand i koncentrationen af Ab42 og APP, og ej heller \u00f8gede proteinekspressionen af NEP og IDE i cortex cerebri [13]. Disse f\u00e6nomener indikerer, at H2 ikke indvirker p\u00e5 Ab clearance og APP-bearbejdning hos APP\/PS1-mus. H2 kan med andre ord forbedre den kognitive sv\u00e6kkelse, men kan muligvis ikke h\u00e6mme eller reversere sygdomsprogression.<\/p>\n\n\n\n
Udover forbedring af den kognitive dysfunktion ved Alzheimers d\u00e6mper H2 ogs\u00e5 den kognitive sv\u00e6kkelse, der induceres af operation, isofluranan\u00e6stesi, vaskul\u00e6r demens, hypoksi, str\u00e5ling, stress, status epilepticus og aldring [39, 78, 101\u2013108], som ikke gennemg\u00e5s her.<\/p>\n\n\n\n
Stemningsforstyrrelser<\/h3>\n\n\n\n Stemningsforstyrrelser (f.eks. angst og depression) er almindelige, men alvorlige mentale helbredsproblemer over hele verden, som har en negativ konsekvens for menneskers hum\u00f8r, dagligdag, arbejde og social kommunikation. De fleste af de tilg\u00e6ngelige angstmedicin- og antidepressivatyper er generelt sikre og effektive. Men > 50 % af patienterne opn\u00e5r ikke komplet remission efter medicinsk behandling. Herudover har disse l\u00e6gemidler bivirkninger og advarsler vedr\u00f8rende brugen.<\/p>\n\n\n\n
Den pr\u00e6cise mekanisme for, hvorfor H2 forebygger faldet i E2, er dog ukendt og skal unders\u00f8ges yderligere. Der er rapporteret overekspressionen af BDNF, TrkB og synaptiske proteiner (postsynaptisk densitet 95, synapsin I og synaptofysin) [13, 14] i musemodeller for Alzheimers efter behandling med H2, hvilket indikerer, at H2 potentielt har en neurobeskyttende effekt via genopretning af neuronal plasticitet. Hos APP\/PS1-mus fandt forskerne ogs\u00e5, at oral brintberiget vand ikke medf\u00f8rte fald.<\/p>\n\n\n\n
I de senere \u00e5r har dyrefors\u00f8g vist, at H2 har en angstd\u00e6mpende og depressionsd\u00e6mpende effekt. Inhalation af 67 % H2 eller indtagelse af 4 ml oral brintberiget vand dagligt forebygger i v\u00e6sentlig grad depressiv og angstlignende adf\u00e6rd hos mus, der uds\u00e6ttes for kronisk mild stress (CMS) [17, 62], en gnavermodel for depression [109]. P\u00e5 den anden side undertrykker behandling med H2 stigningen i IL-1b, caspase-1 og ROS i hippocampus og den pr\u00e6frontale cortex hos deprimerede mus [62]. Modsat reducerer administration af H2 ogs\u00e5 niveauet i serum af kortikosteron (CORT), ACTH, IL-6 og TNF-a hos CMS-udfordrede mus [17]. Hertil kommer, at H2 potentielt har en langvarig effekt i forhold til stressresiliens hos mus, da inhalation af H2 hos unge dyr i v\u00e6sentligt omfang \u00f8ger resiliens overfor akut stress i de tidlige voksen\u00e5r [17]. Angst er en negativ psykologisk konsekvens af seponering af opioider, som kan d\u00e6mpes via administration af H2. I en morfinafh\u00e6ngig musemodel for naloxonaccelereret seponering fandt Wen et al., at administration af brintberiget saltvand ikke kun i v\u00e6sentlig grad reducerer tabet af kropsv\u00e6gt, hoppeadf\u00e6rd og v\u00e5d-hund-rysten, men ogs\u00e5 undertrykker angstlignende adf\u00e6rd hos mus efter naloxonaccelereret seponering eller en spontan seponeringsperiode [63]. Behandling med brintberiget saltvand reverserer s\u00e5gar hypothalamus-hypofyse-adrenal-aksens hyperaktivitet, som induceres af seponering af morfin, og h\u00e6mmer stigningen i plasma af niveauet af CORT og kortisol. I en musemodel for autisme forbedrer pr\u00e6- og postadministration af brintberiget vand i v\u00e6sentligt omfang valproinsyreinduceret angstlignende adf\u00e6rd og s\u00e6nker niveauet i serum af IL-6 og TNF-a hos museunger [64].<\/p>\n\n\n\n
Med henblik p\u00e5 yderligere validering af den unikke rolle, som H2 har i forhold til emotionel regulering, er der udf\u00f8rt et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie med 31 voksne frivillige i alderen 20-49 \u00e5r. Mizuno et al. observerede, at indtagelse af brintberiget vand i 4 uger i v\u00e6sentlig grad reducerer (post- versus pr\u00e6behandling) scoren for K6 (hum\u00f8r og angst), Chalder Fatigue-skalaen (sv\u00e6rhedsgraden af fatigue) samt Pittsburgh Sleep Quality Index (score for generel s\u00f8vnighed og s\u00f8vnighed i dagtimerne) [18]. Herudover var \u00e6ndringerne i post-\/pr\u00e6behandlingsforholdet for K6-score og lavfrekvent komponenteffekt (aktivitetstest for sympatetiske nerver) v\u00e6sentligt lavere i gruppen, der drak brintberiget vand, end i placebogruppen. Det indikerer, at administration af brintberiget vand kan v\u00e6re en effektiv metode til at h\u00f8jne livskvalitet og opretholde et godt helbred ved at forbedre hum\u00f8r, angst og det autonome nervesystems funktion i dagligdagen.<\/p>\n\n\n\n
Mekanismer bag den H2-inducerede neurobeskyttende effekt<\/h2>\n\n\n\n Der kan indg\u00e5 adskillige potentielle mekanismer i den neurobeskyttende effekt, som H2 har mod neurologisk sygdom: antioxiderende, antiinflammatorisk, antiapoptose, regulering af autofagi, bevarelse af mitokondrisk funktion og bevarelse af BBB-integritet.<\/p>\n\n\n\n
Den antioxiderende effekt af H2<\/h3>\n\n\n\n Mange sygdomme er knyttet til skader, der skyldes oxidativt stress, som stammer fra en ubalance mellem produktion og regulering af ROS. Den omfattende produktion af peroxider og frie radikaler kan beskadige cellekomponenter, herunder proteiner, lipider og DNA. H2 er anerkendt i vide kredse som en antioxidant via direkte neutralisering af cytotoksisk OH og ONOO- (fig. 5B), mens det ikke p\u00e5virker andre former for ROS, f.eks. superoxidanion (O2-), nitrogenoxid (NO) og hydrogenperoxid (H2O2), som alle har en fysiologisk rolle som signalmolekyler[3]. Aktuelt foresl\u00e5r nogle forskere, at H2 m\u00e5ske har en antioxiderende effekt ved at fungere upstream for genereringen af ROS. ROS stammer prim\u00e6rt fra elektrontransportk\u00e6den under processen med oxidativ fosforylering (fig. 5). Samtidigt har mitokondrisk kompleks I t\u00e6t homologi og et evolutionsforhold med [NiFe]-hydrogenaser. Toru Ishibashi foreslog derfor, at funktionen af H2 kan v\u00e6re som ensretter af det mitokondriske elektronflow for at konvertere ubiquinon til ubiquinol, og derved undertrykke omfattende elektronudsivning og ROS-generering [110]. Et nyt studie udf\u00f8rt af Ishibashi observerede, at H2 undertrykker generering af superoxid i kompleks I og reducerer det mitokondriske membranpotentiale (DWm) [111]. Samtidig rapporterede Gvozdj\u00e1kov\u00e1 et al. ogs\u00e5, at indtagelse af brintberiget vand \u00f8ger niveauet af produktion af mitokondrisk ATP via kompleks I- og II-substrat og \u00f8ger niveauet af mitokondrisk oxideret coenzym Q (ubiquinon) i rotters hjertev\u00e6v [112]. De seneste resultater fra Professor Mas forskningsteam p\u00e5viste, at den udviklingsm\u00e6ssige aktivitet af H2 i eukaryotisk mitochondria er t\u00e6t forbundet med kompleks I, og aktiviteten forekommer omkring stedet for den komplet oxiderede ubiquinonbinding [113]. Herudover har de ogs\u00e5 observeret, at H2 i v\u00e6sentligt omfang \u00f8ger aktiviteten af mitokondrisk kompleks I under hypoksiske forhold [114]. Disse resultater forst\u00e6rker derved hypotesen om, at H2 kan kontrollere generering af ROS ved kilden ved at fungere som en ensretter af det mitokondriske elektronflow i Q-kammeret (fig. 5A).<\/p>\n\n\n\nFig. 5:<\/strong> Hypoteser om de antioxiderende mekanismer for H2. A Den nye hypotese, at H2 undertrykker generering af ROS ved at fungere som en ensretter af det mitokondriske elektronflow i ubiquinon-poolen (Q). B Den traditionelle \u2018\u2018reguleringsteori\u2019\u2019 om, at H2 direkte neutraliserer OH og ONOO- produceret af den mitokondriske respirationsk\u00e6de. De mitokondriske komplekser I-V er m\u00e6rket I, II, III, IV og V. QH2, ubiquinol. HOONO, peroxynitrous syre. NO2, nitrogendioxid.<\/p>\n\n\n\nBortset fra gassens egenskaber som regulator af frie radikaler og ensretter af den mitokondriske respirationsk\u00e6de kan H2 ogs\u00e5 \u00f8ge kroppens modstandsdygtighed overfor omfattende oxidativt stress ved at forbedre niveauet af antioxiderende enzymer og modulere ekspressionen af redoxrelaterede gener. Behandling med H2 \u00f8ger endogene antioxiderende enzymers aktivitet i hjerne og rygmarv, f.eks. SOD, CAT og GPx [29, 47, 115-117]. Hertil kommer, at H2 kan regulere ekspressionen af antioxiderende gener. Via RNA-sekventering og RT-PCR-analyse fandt Chen et al., at ekspressionen af gener, der h\u00f8rer sammen med oxidativt stress, herunder Cox8b, Cox6a2, Cox7a1, Hspb7 og Atp2a1, nedreguleres i stort omfang efter behandling med H2 hos mus med rygmarvsskader [42]. I en model for hypoksi\/reoxygeneringsskade fremmer administration af H2 i v\u00e6sentligt omfang ekspressionen af HO-1 og nNOS [36, 115]. Kraftig ekspression af HO-1 er ogs\u00e5 rapporteret efter behandling med brintberiget saltvand i en rottemodel for ligering af iskiasnervestammen [54]. Nrf2 er en essentiel faktor for det endogene antioxiderende system, som har flere neurobeskyttende roller i forbindelse med flere neurologiske sygdomme via regulering af produktionen af adskillige cytobeskyttende proteiner [118]. Yuan et al. har rapporteret, at administration af brintberiget saltvand \u00f8ger Nrf2-ekspressionen, fremmer translokation af Nrf2 fra cytoplasmaet til kernen og \u00f8ger ekspressionen af downstream-faktorer, f.eks. HO-1 og NQO1 [7].<\/p>\n\n\n\n
Samtidig er der observeret \u00f8get ekspression af p-p38 MAPK, HO-1 og Nrf2 ved behandling med H2 i flere eksperimenter in vitro og in vivo [37, 119]. Behandling med H2 inducerer derfor muligvis adaptive reaktioner p\u00e5 oxidativt stress i nervesystemet ved at evokere det antioxiderende Nrf2-forsvarssystem.<\/p>\n\n\n\n
Antiinflammatoriske effekt af H2<\/h3>\n\n\n\n Omfattende studier har f\u00f8rt til solid evidens for, at H2 har en antiinflammatorisk effekt i forhold til forskellige sygdomme i nervesystemet. Behandling med H2 undertrykker i h\u00f8j grad mikrogliaaktivering og sekretion af proinflammatoriske cytokiner (IL-1b, IL-6, TNF-a og HMGB-1) i dyremodeller for flere neurologiske sygdomme [5, 26, 120, 121]. In vitro h\u00e6mmer forbehandling med et H2-beriget medie i v\u00e6sentlig grad astrocytters hypertrofi og proliferation, mildner ekspressionen af GFAP og sv\u00e6kker den \u00f8gede sekretion af proinflammatoriske cytokiner (IL-1b, IL-6 og TNF-a) i prim\u00e6re astrocytter efter H2O2-inducerede skader [44]. H2 h\u00e6mmer ikke blot ekspressionen af proinflammatoriske faktorer effektivt, men \u00f8ger ogs\u00e5 de immunsuppressive cytokiner IL-10, TGF- b og YM-1 i hjernen [39, 88]. M1\/M2-polariseringen af mikroglia er en vigtigt deltager i neuroinflammation [122]. Ning et al. har rapporteret, at behandling med H2 i markant grad h\u00e6mmer andelen af M1-mikroglia, men ikke p\u00e5virker M2-mikroglia in vitro [123]. Chu et al. har bem\u00e6rket det f\u00e6nomen, at antallet af M1-mikroglia reduceres i v\u00e6sentligt omfang, og antallet af M2-mikroglia \u00f8ges i v\u00e6sentligt omfang i cortex efter behandling med brintberiget saltvand hos mus med hypoksisk\/isk\u00e6misk irritation [39]. Hertil kommer, at der opn\u00e5s mindre am\u00f8boid\/rund mikroglia og mere intermedi\u00e6r mikroglia hos mus, der f\u00e5r H2 i en h\u00f8j koncentration[5]. Det tyder p\u00e5, at H2 kan undertrykke neuroinflammation ved at h\u00e6mme mikrogliaaktivering og regulere mikrogliapolarisering.<\/p>\n\n\n\n
Den forkerte regulering af NF-jB er blevet k\u00e6det sammen med neuroinflammation. Nogle studier har indikeret, at H2 spiller en antiinflammatorisk rolle via h\u00e6mning af NFjB-aktivering. Hos gnavere med hypoksi\/isk\u00e6mi fremmer behandling med brintberiget saltvand i v\u00e6sentlig grad aktivering af AMPK, h\u00e6mmer aktivering af NF-jB og f\u00f8rer til nedregulering af miR-21 og miR-210 i hjernen [6, 39]. I en rottemodel for subarachnoidalbl\u00f8dning reducerer behandling med brintberiget saltvand proteinniveauet af p-IjBa og nuklear p65 samt \u00f8ger niveauet af cytosolenzym p65 [10, 48]. I en rottemodel for Alzheimers h\u00e6mmer en intraventrikul\u00e6r injektion af brintberiget saltvand aktivering af JNK og NF-jB i hippocampus [60]. Hertil kommer, at indtagelse af brintberiget vand i v\u00e6sentligt omfang d\u00e6mper aktivering af NLRP3-inflammasomet og reducerer ekspressionen af dets downstream signalmolekyler (spaltet caspase-1 og IL-1b) i hjernen hos hun-APP\/PS1-mus [13]. Behandling med brintberiget saltvand efter en subarachnoidalbl\u00f8dning s\u00e6nker ogs\u00e5 proteinekspressionen af NLRP3, ASC, caspase-1 og IL-1b, og spalter caspase-3 i cortex cerebri hos rotter [10]. Disse resultater indikerer, at udover modulation af NF-jB-signalvejene kan H2 ogs\u00e5 d\u00e6mpe inflammatorisk respons ved at undertrykke dannelsen af NLRP3-inflammasomet.
Den antiapoptotiske effekt af H2<\/h3>\n\n\n\n Udover den antioxiderende og antiinflammatoriske effekt af H2 har gassen ogs\u00e5 en antiapoptotisk effekt i forhold til nerveskader. H2undertrykker ekspressionen af Bax, caspase-3 og andcaspase-12, fremmer ekspressionen af Bcl-2 og BclxL samt \u00f8ger Bcl-2\/Bax-forholdet i hjernen [9, 37, 42, 48, 101, 103, 107]. Herudover d\u00e6mper behandling med brintberiget saltvand i v\u00e6sentlig grad tabet af motoriske neuroner samt h\u00e6mmer frigivelsen af mitokondrisk cytokrom c (Cyt c) og aktiveringen af downstream caspase-9 og caspase-3 [127]. Yderligere forskning har vist, at behandling med H2 i h\u00f8j grad s\u00e6nker ekspressionsniveauet af Akt, GSK3b, p-Akt og p-GSK3b i hjernev\u00e6v og cerebrale mikrovaskul\u00e6re endotelceller (CMEC’er) efter hypoksi\/reoxygenering [33]. Andre studier er kommet frem til lignende resultater, som viser, at behandling med brintberiget saltvand \u00f8ger fosforyleringen af Akt og GSK3b efter en subarachnoidalbl\u00f8dning. Hertil kommer, at disse gavnlige effekter af H2 afskaffes af Ly294002, som er en selektiv h\u00e6mmer af PI3K-signalvejen [9, 33]. Disse data antyder, at H2 potentielt beskytter hjernen mod apoptose via Akt\/GSK3b-signalvejen.<\/p>\n\n\n\n
Regulering af autofagi<\/h2>\n\n\n\n Nogle studier har for nylig afsl\u00f8ret, at H2 kan have en neurobeskyttende effekt via regulering af signalvejen for autofagi. I en rottemodel for nervesmerter fandt Wang et al., at behandling med brintberiget saltvand d\u00e6mper hyperalgesi og aktiverer autofagi [11]. Herudover opregulerer en intraperitoneal injektion af brintberiget saltvand i v\u00e6sentlig grad Beclin-I, HIF1a og BNIP3 mRNA samt proteinekspression, nedregulerer p62 mRNA og proteinekspression samt \u00f8ger antallet af autofagosomer og autolysosomer i rygmarven[11]. I en rottemodel for neuralgi efter herpesinfektion lindrer intraperitoneal injektion af brintberiget saltvand neuralgi og aktiverer autofagi ved at opregulere ekspressionen af LC3, Beclin-I og p62 [128]. Herudover har Bai et al. rapporteret i forbindelse med neonatale hypoksiske\/isk\u00e6miske hjerneskader, at administration af brintberiget saltvand \u00f8ger LC3II\/LC3I-forholdet, \u00f8ger Beclin-1-proteinekspression og s\u00e6nker niveauet af fosforyleret mTOR, Stat3 og ERK i den beskadigede cortex [40]. Studier har vist, at H2 ikke kun kan fremme autofagi, men ogs\u00e5 h\u00e6mme det. I en rottemodel for vaskul\u00e6r demens reducerer indtagelse af brintberiget vand antallet af autofagosomer, hvilket ledsages af nedregulering af FoxO1- og Atg7-ekspressionniveauet, attenuation af LC3-II\/I-forholdet og opregulering af p62-niveauet [101].<\/p>\n\n\n\n
Bevarelse af mitokondrisk funktion<\/h2>\n\n\n\n Produktionen af ROS sker prim\u00e6rt i mitochondria, og normalt p\u00e5virkes den ogs\u00e5. Forskere har indikeret, at brintberiget saltvand kan d\u00e6mpe neuronale skader, muligvis via bevarelse af mitokondrisk funktion. Cui et al. observerede, at brintberiget saltvand s\u00e6nker graden af mitokondrisk h\u00e6velse og ultrastrukturel forstyrrelse, opretholder den mitokondriske membrans integralitet samt bevarer tabet af DWm og Cyt c-frigivelse i hippocampus hos rotter med en isk\u00e6mi\/reperfusionsskade [35]. I musemodeller for amyotrofisk lateral sklerose d\u00e6mper brintberiget saltvand frigivelsen af mitokondrisk Cyt c, genopretter aktiviteten i kompleks I og IV, undertrykker dannelsen af ROS i mitochondria samt fremmer produktionen af mitokondrisk ATP [127]. Mekaniske skader beskadiger mitochondrias struktur og funktion. hvilket f\u00f8rer til mPTP-\u00e5bning (mitochondrial permeability transition pore) og ATP-tab i neuroner. Effekten af skaden reverseres dog af behandling med H2 [42, 43]. I humane neuroblastome SH-SY5Y-celler fremmer forbehandling med H2 mitokondrisk aktivitet, hvilket indikerer en stigning i DWm, cellul\u00e6r ATP-koncentration og forbrugsrate for O2 [119]. mPTP er et af de direkte steder for ROS [129]. I dette studie kan den neurobeskyttelse, der ydes af H2, derfor muligvis knyttes til h\u00e6mning af mPTP-\u00e5bningen. Tidligere forskning indikerer, at aktiveringen af mitokondrisk ATP-sensitive K? (mitoKATP)-kanaler beskytter neuroner mod beskadigelse og d\u00f8dsfald for\u00e5rsaget af isk\u00e6mi\/reperfusion [130]. Zhou et al. g\u00e6ttede p\u00e5, at brintberiget saltvand ogs\u00e5 aktiverer mitoKATP-kanalerne, da den gavnlige effekt af brintberiget saltvand p\u00e5 isk\u00e6mi\/reperfusion i rygmarven delvist reverseres af 5-hydroxydcanoat, som er en selektiv mitoKATP-kanalantagonist [116]. I mellemtiden er der behov for yderligere validering af forholdet mellem H2 og mPTP- eller mitoKATP-kanalerne.<\/p>\n\n\n\n
Bevarelse af BBB<\/h2>\n\n\n\n Blod-hjerne-barrieren (BBB) er en yderst selektiv og organiseret struktur, som best\u00e5r af endotelceller, pericytter, astrocytter, neuroner og ekstracellul\u00e6r matrix. Den er ogs\u00e5 kendt som den neurovaskul\u00e6re enhed, og den anses for at v\u00e6re centralnervesystemets portvagt [131]. Forstyrrelse af BBB for\u00e5rsages prim\u00e6rt af isk\u00e6mi\/reperfusion, spontant hypertensivt slagtilf\u00e6lde og mekaniske traumeinducerede nervesystemskader, og man har observeret, at H2 d\u00e6mper BBB-dysfunktion [73, 82, 88, 90]. Takeuchi et al. fandt, at oral indtagelse af brintberiget vand reducerer antallet af 8-OHdG-positive celler og kar med blodunderl\u00f8ben albumin i hippocampus hos rotter med tilb\u00f8jelighed til spontant hypertensivt slagtilf\u00e6lde [73]. Matrixmetalloproteinaser (MMP’er) er vigtige faktorer i forhold til forstyrrelse af BBB. Hos dyr med traumatiske hjerneskader kan indtagelse af brintberiget vand potentielt have en beskyttende effekt i forhold til \u00f8dem og forstyrrelse af BBB via undertrykkelse af faldet i niveauet af AQP-4 og MMP2 og h\u00e6mning af stigningen i niveauet af HIF-1 og MMP-9 efter kortikal p\u00e5virkning [43]. Herudover spiller hjerneafledte CMEC’er en vigtig rolle i forhold til BBB, og behandling med H2 h\u00e6mmer CMEC-apoptose efter hypoksi\/reoxygenering [33].<\/p>\n\n\n\n
Konklusioner og perspektiver<\/h2>\n\n\n\n Det er rapporteret, at H2 har flere biologiske egenskaber, herunder antioxiderende, antiinflammatorisk og antiapoptotisk effekt, samt at det beskytter mitochondria og BBB. Oxidativt stress modulerer ekspressionen af mange forskellige gener, som p\u00e5virker mange biologiske reaktioner, f.eks. apoptose, autofagi og den antiinflammatoriske respons. Det betyder, at den antioxiderende effekt af H2 kan v\u00e6re gassens mest grundl\u00e6ggende egenskab. For indev\u00e6rende er der to hypoteser vedr\u00f8rende mekanismerne bag den antioxiderende effekt af H2. Den generelt accepterede hypotese er, at H2 direkte reagerer med OH og ONOO-, dvs. den traditionelle \u2018\u2018reguleringsteori\u2019\u2019. Andre mener, at H2 undertrykker genereringen af ROS ved at fungere som en ensretter af det mitokondriske elektronflow. Selvom flere nyere udgivelser indeholder noget pr\u00e6limin\u00e6r evidens for den nye hypotese, er der behov for mere overbevisende evidens.<\/p>\n\n\n\n
Den neurobeskyttende effekt af H2 er blevet p\u00e5vist via en stadigt voksende m\u00e6ngde evidens fra dyrefors\u00f8g. Gassens virkning ogs\u00e5 blevet rapporteret i mange kliniske fors\u00f8g, is\u00e6r vedr\u00f8rende cerebral isk\u00e6mi, f\u00f8lger efter hjertestop og Parkinsons sygdom. Selvom den beskyttende effekt af H2 hurtigt har udviklet sig fra mange fundamentale studier til pr\u00e6limin\u00e6r klinisk anvendelse i de senere \u00e5r, er der behov for mere arbejde vedr\u00f8rende de kliniske anvendelser. Utallige studier har vist, at H2 ikke har en toksisk effekt, men der er blevet rapporteret bivirkninger i enkelte tilf\u00e6lde, herunder diarr\u00e9, halsbrand og hovedpine [84, 132]. Hertil kommer, at Wang et al. observerede, at t H2-supplementering \u00f8ger aktiviteten af hydrogenase i Helicobacter pylori i v\u00e6sentlig grad. Endnu vigtigere er det, at h\u00f8jere hydrogenaseaktivitet og hydrogenmetabolisme i H. pylori kan inducere tarmkr\u00e6ft ved at fremme translokation af den carcinogene faktor CagA ind i v\u00e6rtsceller [133]. Det indikerer, at H2 potentielt kan \u00f8ge patogeners patogenitet og fremme udviklingen af sygdomme i s\u00e6rlige tilf\u00e6lde. Det betyder, at indikationerne for og de potentielle bivirkninger af H2 ikke kan ignoreres ved klinisk brug.<\/p>\n\n\n\n
I nogle kliniske fors\u00f8g med Parkinsons sygdom havde administration af H2 ikke nogen gavnlig effekt, hvorfor den beskyttende effekt af H2 p\u00e5 en eller anden m\u00e5de er begr\u00e6nset under visse patologiske forhold. Som tidligere n\u00e6vnt svinger distributionen af H2 i v\u00e6v og organer i henhold til administrationsmetode og p\u00e5virker derved gassens biomedicinske effekt. Det tyder p\u00e5, at den begr\u00e6nsede effekt af H2 kan h\u00e6nge sammen med koncentration, varighed og administrationsmetoden for H2 foruden sygdomsstadiet. Der er derfor behov for yderligere studier til unders\u00f8gelse af farmakokinetik og forholdet mellem dosis og effekt for H2, og derefter udvikling af mere effektive leveringsmetoder for H2.<\/p>\n\n\n\n
Overordnet set, og p\u00e5 trods af de begr\u00e6nsede bivirkninger og negative resultater, der er rapporteret af nogle studier, kan H2 potentielt v\u00e6re en lovende ny behandlingsmodalitet for adskillige sygdomme i nervesystemet.<\/p>\n\n\n\n
Taksigelser<\/h3>\n\n\n\n Denne gennemgang blev st\u00f8ttet af National Natural Science Foundation of China (81770855 og 81773717), Taishan Scholarship fra regeringen i Shandong-provinsen (ts201511057) og High-Level Talent Training Program by Taishan Medical University (2018GCC08). Vi skylder Nikoli Peacher fra West Virginia University stor tak for hj\u00e6lp til redigering og korrekturl\u00e6sning.<\/p>\n\n\n\n
Interessekonflikt<\/h3>\n\n\n\n Forfatterne erkl\u00e6rer, at der ikke er tale om en interessekonflikt.<\/p>\n\n\n\n
Referencer<\/strong><\/p>\n\n\n\n\nDole M, Wilson FR, Fife WP. Hyperbaric hydrogen therapy: a possible treatment for cancer. Science 1975, 190: 152\u2013154.<\/li>\n\n\n\n Gharib B, Hanna S, Abdallahi OMS, Lepidi H, Gardette B, Reggi MD. Anti-inflammatory properties of molecular hydro- gen: investigation on parasite-induced liver inflammation. C R Acad Sci III 2001, 324: 719\u2013724.<\/li>\n\n\n\n Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, et al. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat Med 2007, 13: 688\u2013694.<\/li>\n\n\n\n Ono H, Nishijima Y, Adachi N, Sakamoto M, Kudo Y, Kaneko K, et al. A basic study on molecular hydrogen (H2) inhalation in acute cerebral ischemia patients for safety check with physio- logical parameters and measurement of blood H2 level. Med Gas Res 2012, 2: 21.<\/li>\n\n\n\n Huang J, Liu W, Manaenko A, Sun X, Mei Q, Hu Q. Hydrogen inhibits microglial activation and regulates microglial phenotype in a mouse middle cerebral artery occlusion model. Med Gas Res 2019, 9: 127\u2013132.<\/li>\n\n\n\n Qian L, Pan Y, Zeng Q, Bing L, Cai S, Hui K, et al. Neuroprotective effect of hydrogen-rich saline in global cerebral ischemia\/reperfusion rats: up-regulated tregs and down-regu- lated miR-21, miR-210 and NF-jB expression. Neurochem Res 2016, 41: 2655\u20132665.<\/li>\n\n\n\n Yuan J, Wang D, Liu Y, Chen X, Zhang H, Shen F, et al. Hydrogen-rich water attenuates oxidative stress in rats with traumatic brain injury via Nrf2 pathway. J Surg Res 2018, 228: 238\u2013246.<\/li>\n\n\n\n Wang J, Zhang Q, Zhu K, Sun J, Zhang Z, Sun J, et al. Hydrogen-rich saline injection into the subarachnoid cavity within 2 weeks promotes recovery after acute spinal cord injury. Neural Regen Res 2015, 10: 958\u2013964.<\/li>\n\n\n\n Hong Y, Shao A, Wang J, Chen S, Wu H, Mcbride DW, et al. Neuroprotective effect of hydrogen-rich saline against neuro- logic damage and apoptosis in early brain injury following subarachnoid hemorrhage: possible role of the Akt\/GSK3b signaling pathway. PloS One 2014, 9: e96212.<\/li>\n\n\n\n Shao A, Wu H, Hong Y, Tu S, Sun X, Wu Q, et al. Hydrogen- rich saline attenuated subarachnoid hemorrhage-induced early brain injury in rats by suppressing inflammatory response: possible involvement of NF-jB pathway and NLRP3 inflam- masome. Mol Neurobiol 2016, 53: 3462\u20133476.<\/li>\n\n\n\n Wang H, Huo X, Chen H, Li B, Liu J, Ma W, et al. Hydrogen- rich saline activated autophagy via HIF-1a pathways in neuropathic pain model. Biomed Res Int 2018, 2018: 4670834.<\/li>\n\n\n\n Kawaguchi M, Satoh Y, Otsubo Y, Kazama T. Molecular hydrogen attenuates neuropathic pain in mice. PloS One 2014, 9: e100352.<\/li>\n\n\n\n Hou C, Peng Y, Qin C, Fan F, Liu J, Long J. Hydrogen-rich water improves cognitive impairment gender-dependently in APP\/PS1 mice without affecting Ab clearance. Free Radic Res 2018, 52: 1311\u20131322.<\/li>\n\n\n\n Zhang L, Zhao P, Yue C, Jin Z, Liu Q, Du X, et al. Sustained release of bioactive hydrogen by Pd hydride nanoparticles overcomes Alzheimer\u2019s disease. Biomaterials 2019, 197: 393\u2013404.<\/li>\n\n\n\n Yoshii Y, Inoue T, Uemura Y, Iwasaki Y, Yada T, Nakabeppu Y, et al. Complexity of stomach-brain interaction induced by molecular hydrogen in Parkinson\u2019s disease model mice. Neu- rochem Res 2017, 42: 2658\u20132665.<\/li>\n\n\n\n Kobayashi Y, Imamura R, Koyama Y, Kondo M, Kobayashi H, Nonomura N, et al. Renoprotective and neuroprotective effects of enteric hydrogen generation from Si-based agent. Sci Rep 2020, 10: 5859.<\/li>\n\n\n\n Gao Q, Song H, Wang X, Liang Y, Xi Y, Gao Y, et al. Molecular hydrogen increases resilience to stress in mice. Sci Rep 2017, 7: 9625.<\/li>\n\n\n\n Mizuno K, Sasaki AT, Ebisu K, Tajima K, Kajimoto O, Nojima J, et al. Hydrogen-rich water for improvements of mood, anxiety, and autonomic nerve function in daily life. Med Gas Res 2017, 7: 247\u2013255.<\/li>\n\n\n\n Liu M, Xie F, Zhang Y, Wang T, Ma S, Zhao P, et al. Molecular hydrogen suppresses glioblastoma growth via inducing the glioma stem-like cell differentiation. Stem Cell Res Ther 2019, 10: 145.<\/li>\n\n\n\n Ono H, Nishijima Y, Ohta S, Sakamoto M, Kinone K, Horikosi T, et al. Hydrogen gas inhalation treatment in acute cerebral infarction: a randomized controlled clinical study on safety and neuroprotection. J Stroke Cerebrovasc Dis 2017, 26: 2587\u20132594.<\/li>\n\n\n\n Tamura T, Hayashida K, Sano M, Suzuki M, Shibusawa T, Yoshizawa J, et al. Feasibility and safety of hydrogen gas inhalation for post-cardiac arrest syndrome-first-in-human pilot study. Circ J 2016, 80: 1870\u20131873.<\/li>\n\n\n\n Tamura T, Hayashida K, Sano M, Onuki S, Suzuki M. Efficacy of inhaled hydrogen on neurological outcome following brain ischemia during post-cardiac arrest care (HYBRID II trial): study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2017, 18: 488.<\/li>\n\n\n\n Yoritaka A, Takanashi M, Hirayama M, Nakahara T, Ohta S, Hattori N. Pilot study of H2 therapy in Parkinson\u2019s disease: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Mov Disord 2013, 28: 836\u2013839.<\/li>\n\n\n\n Yoritaka A, Abe T, Ohtsuka C, Maeda T, Hirayama M, Watanabe H, et al. A randomized double-blind multi-center trial of hydrogen water for Parkinson\u2019s disease: protocol and baseline characteristics. BMC Neurol 2016, 16: 66.<\/li>\n\n\n\n Ge Y, Wu F, Sun X, Xiang Z, Yang L, Huang S, et al. Intrathecal infusion of hydrogen-rich normal saline attenuates neuropathic pain via inhibition of activation of spinal astrocytes and microglia in rats. PloS One 2014, 9: e97436.<\/li>\n\n\n\n Iketani M, Ohsawa I. Molecular hydrogen as a neuroprotective agent. Curr Neuropharmacol 2017, 15: 324\u2013331.<\/li>\n\n\n\n Liu B, Qin S. Different types of molecular hydrogen donors and their pharmacokinetics in vivo. Sheng Li Xue Bao 2019, 71: 371\u2013377.<\/li>\n\n\n\n Wang Y, Li T, Cao H, Yang W. Recent advances in the neuroprotective effects of medical gases. Med Gas Res 2019, 9: 80.<\/li>\n\n\n\n Huang Y, Xie K, Li J, Xu N, Gong G, Wang G, et al. Beneficial effects of hydrogen gas against spinal cord ischemia-reperfusion injury in rabbits. Brain Res 2011, 1378: 125\u2013136.<\/li>\n\n\n\n Gao Y, Gui Q, Jin L, Yu P, Wu L, Cao L, et al. Hydrogen-rich saline attenuates hippocampus endoplasmic reticulum stress after cardiac arrest in rats. Neurosci Lett 2017, 640: 29\u201336.<\/li>\n\n\n\n Wei R, Zhang R, Xie Y, Shen L, Chen F. Hydrogen suppresses hypoxia\/reoxygenation-induced cell death in hippocampal neu- rons through reducing oxidative stress. Cell Physiol Biochem 2015, 36: 585\u2013598.<\/li>\n\n\n\n Cole AR, Perry DA, Raza A, Nedder AP, Pollack E, Regan WL, et al. Perioperatively inhaled hydrogen gas diminishes neuro- logic injury following experimental circulatory arrest in swine. JACC Basic Transl Sci 2019, 4: 176\u2013187.<\/li>\n\n\n\n Chen K, Wang N, Diao Y, Dong W, Sun Y, Liu L, et al. Hydrogen-rich saline attenuates brain injury induced by car- diopulmonary bypass and inhibits microvascular endothelial cell apoptosis via the PI3K\/Akt\/GSK3b signaling pathway in rats. Cell Physiol Biochem 2017, 43: 1634\u20131647.<\/li>\n\n\n\n Mo X, Li X, She C, Lu X, Xiao C, Wang S, et al. Hydrogen-rich saline protects rat from oxygen glucose deprivation and reperusion-induced apoptosis through VDAC1 via Bcl-2. Brain Res 2019, 1706: 110\u2013115.<\/li>\n\n\n\n Cui Y, Zhang H, Ji M, Jia M, Chen H, Yang J, et al. Hydrogen- rich saline attenuates neuronal ischemia-reperfusion injury by protecting mitochondrial function in rats. J Surg Res 2014, 192: 564\u2013572.<\/li>\n\n\n\n Hugyecz M, Mracsko\u00b4 E, Hertelendy P, Farkas E, Domoki F, Bari F. Hydrogen supplemented air inhalation reduces changes of prooxidant enzyme and gap junction protein levels after transient global cerebral ischemia in the rat hippocampus. Brain Res 2011, 1404: 31\u201338.<\/li>\n\n\n\n Wang P, Zhao M, Chen Z, Wu G, Fujino M, Zhang C, et al. Hydrogen gas attenuates hypoxic-ischemic brain injury via regulation of the MAPK\/HO-1\/PGC-1a pathway in neonatal rats. Oxid Med Cell Longev 2020, 2020: 6978784.<\/li>\n\n\n\n Htun Y, Nakamura S, Nakao Y, Mitsuie T, Nakamura M, Yamato S, et al. Hydrogen ventilation combined with mild hypothermia improves short-term neurological outcomes in a 5-day neonatal hypoxia-ischaemia piglet model. Sci Rep 2019, 9: 4088.<\/li>\n\n\n\n Chu X, Cao L, Yu Z, Xin D, Li T, Ma W, et al. Hydrogen-rich saline promotes microglia M2 polarization and complement- mediated synapse loss to restore behavioral deficits following hypoxia-ischemic in neonatal mice via AMPK activation. J Neuroinflamm 2019, 16: 104.<\/li>\n\n\n\n Bai X, Song L, Lin Y, Xie Y, Tong L, Wang L, et al. Hydrogen- rich saline mediates neuroprotection through the regulation of endoplasmic reticulum stress and autophagy under hypoxia- ischemia neonatal brain injury in mice. Brain Res 2016, 1646: 410\u2013417.<\/li>\n\n\n\n Ola\u00b4h O, To\u00b4thsz}uki V, Temesva\u00b4ri P, Bari F, Domoki F. Delayed neurovascular dysfunction is alleviated by hydrogen in asphyx- iated newborn pigs. Neonatology 2013, 104: 79\u201386.<\/li>\n\n\n\n Chen X, Cui J, Zhai X, Zhang J, Gu Z, Zhi X, et al. Inhalation of hydrogen of different concentrations ameliorates spinal cord injury in mice by protecting spinal cord neurons from apoptosis, oxidative injury and mitochondrial structure damages. Cell Physiol Biochem 2018, 47: 176\u2013190.<\/li>\n\n\n\n Dohi K, Kraemer BC, Erickson MA, Mcmillan PJ, Kovac A, Flachbartova Z, et al. Molecular hydrogen in drinking water protects against neurodegenerative changes induced by trau- matic brain injury. PloS One 2016, 9: e108034.<\/li>\n\n\n\n Liu F, Xu S, Xiang Z, Li X, Li J, Yuan H, et al. Molecular hydrogen suppresses reactive astrogliosis related to oxidative injury during spinal cord injury in rats. CNS Neurosci Ther 2014, 20: 778\u2013786.<\/li>\n\n\n\n Ji X, Tian Y, Xie K, Liu W, Qu Y, Fei Z. Protective effects of hydrogen-rich saline in a rat model of traumatic brain injury via reducing oxidative stress. J Surg Res 2012, 178: e9\u2013e16.<\/li>\n\n\n\n Zhan Y, Chen C, Suzuki H, Hu Q, Zhi X, Zhang JH. Hydrogen gas ameliorates oxidative stress in early brain injury after subarachnoid hemorrhage in rats. Crit Care Med 2012, 40: 1291\u20131296.<\/li>\n\n\n\n Yuan H, Guo S, Sheng C, Sun C, Zhang J, Sun X. Beneficial effect of hydrogen-rich saline on cerebral vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage in rats. J Neurosci Res 2012, 90: 1670\u20131680.<\/li>\n\n\n\n Zhuang Z, Sun X, Zhang X, Liu H, You W, Ma C, et al. Nuclear factor-jB\/Bcl-XL pathway is involved in the protective effect of hydrogen-rich saline on the brain following experimental subarachnoid hemorrhage in rabbits. J Neurosci Res 2013, 91: 1599\u20131608.<\/li>\n\n\n\n Zhuang Z, Zhou M, You W, Zhu L, Ma C, Sun X, et al. Hydrogen-rich saline alleviates early brain injury via reducing oxidative stress and brain edema following experimental subarachnoid hemorrhage in rabbits. BMC Neurosci 2012, 13: 47.<\/li>\n\n\n\n Shu R, Zhang L, Wang C, Li N, Wang H, Xie K, et al. Spinal peroxynitrite contributes to remifentanil-induced postoperative hyperalgesia via enhancement of divalent metal transporter 1 without iron-responsive element-mediated iron accumulation in rats. Anesthesiology 2015, 122: 908\u2013920.<\/li>\n\n\n\n Zhang L, Shu R, Wang C, Wang H, Li N, Wang G. Hydrogen- rich saline controls remifentanil-induced hypernociception and NMDA receptor NR1 subunit membrane trafficking through GSK-3b in the DRG in rats. Brain Res Bull 2014, 106: 47\u201355.<\/li>\n\n\n\n Zhang L, Shu R, Wang H, Yu Y, Wang C, Yang M, et al. Chen Q, Chen P, Zhou S, Yan X, Zhang J, Sun X, et al. Hydrogen-rich saline attenuated neuropathic pain by reducing oxidative stress. Can J Neurol Sci 2013, 40: 857\u2013863.<\/li>\n\n\n\n Chen Y, Chen H, Xie K, Liu L, Li Y, Yu Y, et al. H2 treatment attenuated pain behavior and cytokine release through the HO-1\/ CO pathway in a rat model of neuropathic pain. Inflammation 2015, 38: 1835\u20131846.<\/li>\n\n\n\n Fu Y, Ito M, Fujita Y, Ito M, Ichihara M, Masuda A, et al. Molecular hydrogen is protective against 6-hydroxydopamine- induced nigrostriatal degeneration in a rat model of Parkinson\u2019s disease. Neurosci Lett 2009, 453: 81\u201385.<\/li>\n\n\n\n Mikako I, Masaaki H, Kazuaki Y, Sae G, Masafumi I, Masatoshi I, et al. Drinking hydrogen water and intermittent hydrogen gas exposure, but not lactulose or continuous hydrogen gas expo- sure, prevent 6-hydorxydopamine-induced Parkinson\u2019s disease in rats. Med Gas Res 2012, 2: 15.<\/li>\n\n\n\n Fujita K, Seike T, Yutsudo N, Ohno M, Yamada H, Yamaguchi H, et al. Hydrogen in drinking water reduces dopaminergic neuronal loss in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropy- ridine mouse model of Parkinson\u2019s disease. PloS One 2009, 4: e7247.<\/li>\n\n\n\n Matsumoto A, Yamafuji M, Tachibana T, Nakabeppu Y, Noda M, Nakaya H. Oral \u2018hydrogen water\u2019 induces neuroprotective ghrelin secretion in mice. Sci Rep 2013, 3: 3273.<\/li>\n\n\n\n Li J, Wang C, Zhang JH, Cai J, Cao Y, Sun X. Hydrogen-rich saline improves memory function in a rat model of amyloid- beta-induced Alzheimer\u2019s disease by reduction of oxidative stress. Brain Res 2010, 1328: 152\u2013161.<\/li>\n\n\n\n Wang C, Li J, Liu Q, Yang R, Zhang JH, Cao Y, et al. Hydrogen-rich saline reduces oxidative stress and inflammation by inhibit of JNK and NF-jB activation in a rat model of amyloid-beta-induced Alzheimer\u2019s disease. Neurosci Lett 2011, 491: 127\u2013132.<\/li>\n\n\n\n Lin CL, Huang WN, Li HH, Huang CN, Hsieh S, Lai C, et al. Hydrogen-rich water attenuates amyloid b-induced cytotoxicity through upregulation of Sirt1-FoxO3a by stimulation of AMP- activated protein kinase in SK-N-MC cells. Chem Biol Interact 2015, 240: 12\u201321.<\/li>\n\n\n\n Yi Z, Su W, Ying C, Wu T, Hong G, Shen X, et al. Effects of hydrogen-rich water on depressive-like behavior in mice. Sci Rep 2016, 6: 23742.<\/li>\n\n\n\n Wen D, Zhao P, Hui R, Wang J, Shen Q, Gong M, et al. Hydrogen-rich saline attenuates anxiety-like behaviors in mor- phine-withdrawn mice. Neuropharmacology 2017, 118: 199\u2013208.<\/li>\n\n\n\n Guo Q, Yin X, Qiao M, Jia Y, Chen D, Shao J, et al. Hydrogen- rich water ameliorates autistic-like behavioral abnormalities in valproic acid-treated adolescent mice offspring. Front Behav Neurosci 2018, 12: 170.<\/li>\n\n\n\n Ji X, Zhang Q, Zheng W, Yao W. Morphological and molecular response of small intestine to lactulose and hydrogen-rich water in female piglets fed Fusarium mycotoxins contaminated diet. J Anim Sci Biotechnol 2019, 10: 9.<\/li>\n\n\n\n Zhao L, Wang Y, Zhang G, Zhang T, Lou J, Liu J. L-arabinose elicits gut-derived hydrogen production and ameliorates meta- bolic syndrome in C57BL\/6J mice on high-fat-diet. Nutrients 2019, 11: 3054.<\/li>\n\n\n\n Hou C, Wang Y, Zhu E, Yan C, Zhao L, Wang X, et al. Coral calcium hydride prevents hepatic steatosis in high fat diet- induced obese rats: a potent mitochondrial nutrient and phase II enzyme inducer. Biochem Pharmacol 2016, 103: 85\u201397.<\/li>\n\n\n\n Zhou G, Goshi E, He Q. Micro\/nanomaterials-augmented hydrogen therapy. Adv Healthc Mater 2019, 8: e1900463.<\/li>\n\n\n\n Zhu Q, Wu Y, Li Y, Chen Z, Wang L, Xiong H, et al. Positive effects of hydrogen-water bathing in patients of psoriasis and parapsoriasis en plaques. Sci Rep 2018, 8: 8051.<\/li>\n\n\n\n Shimouchi A, Nose K, Shirai M, Kondo T. Estimation of molecular hydrogen consumption in the human whole body after the ingestion of hydrogen-rich water. Adv Exp Med Biol 2012, 737: 245\u2013250.<\/li>\n\n\n\n Ono H, Nishijima Y, Adachi N, Sakamoto M, Kudo Y, Nakazawa J, et al. Hydrogen (H2) treatment for acute erythymatous skin diseases. A report of 4 patients with safety data and a non-controlled feasibility study with H2 concentration measurement on two volunteers. Med Gas Res 2012, 2: 14.<\/li>\n\n\n\n Liu C, Kurokawa R, Fujino M, Hirano S, Sato B, Li X. Estimation of the hydrogen concentration in rat tissue using an airtight tube following the administration of hydrogen via various routes. Sci Rep 2014, 4: 5485.<\/li>\n\n\n\n Takeuchi S, Nagatani K, Otani N, Nawashiro H, Sugawara T, Wada K, et al. Hydrogen improves neurological function through attenuation of blood-brain barrier disruption in sponta- neously hypertensive stroke-prone rats. BMC Neurosci 2015, 16: 22.<\/li>\n\n\n\n Yamamoto R, Homma K, Suzuki S, Sano M, Sasaki J. Hydrogen gas distribution in organs after inhalation: real-time monitoring of tissue hydrogen concentration in rat. Sci Rep 2019, 9: 1255.<\/li>\n\n\n\n Zhao P, Jin Z, Chen Q, Yang T, Chen D, Meng J, et al. Local generation of hydrogen for enhanced photothermal therapy. Nat Commun 2018, 9: 1\u201312.<\/li>\n\n\n\n Chen L, Chao Y, Cheng P, Li N, Zheng H, Yang Y. UPLC- QTOF\/MS-based metabolomics reveals the protective mecha- nism of hydrogen on mice with ischemic stroke. Neurochem Res 2019, 44: 1950\u20131963.<\/li>\n\n\n\n Huang J, Liu W, Sun X. Hydrogen inhalation improves mouse neurological outcomes after cerebral ischemia\/reperfusion inde- pendent of anti-necroptosis. Med Gas Res 2018, 8: 1\u20135.<\/li>\n\n\n\n Huang L, Applegate II RL, Applegate PM, Gong L, Ocak U, Boling W, et al. Inhalation of high-concentration hydrogen gas attenuates cognitive deficits in a rat model of asphyxia induced- cardiac arrest. Med Gas Res 2019, 9: 122\u2013126.<\/li>\n\n\n\n Huang L, Applegate II RL, Applegate PM, Boling W, Zhang JH. Inhalation of high concentration hydrogen gas improves short- term outcomes in a rat model of asphyxia induced-cardiac arrest. Med Gas Res 2018, 8: 73\u201378.<\/li>\n\n\n\n Hayashida K, Sano M, Kamimura N, Yokota T, Suzuki M, Ohta S, et al. Hydrogen inhalation during normoxic resuscitation improves neurological outcome in a rat model of cardiac arrest independently of targeted temperature management. Circulation 2014, 130: 2173\u20132180.<\/li>\n\n\n\n Chen G, Chen B, Dai C, Wang J, Wang J, Huang Y, et al. Hydrogen inhalation is superior to mild hypothermia for improving neurological outcome and survival in a cardiac arrest model of spontaneously hypertensive rat. Shock 2018, 50: 689\u2013695.<\/li>\n\n\n\n Huo T, Zeng Y, Liu X, Sun L, Han H, Chen H, et al. Hydrogen- rich saline improves survival and neurological outcome after cardiac arrest and cardiopulmonary resuscitation in rats. Anesth Analg 2014, 119: 368\u2013380.<\/li>\n\n\n\n Wang P, Jia L, Chen B, Zhang L, Liu J, Long J, et al. Hydrogen inhalation is superior to mild hypothermia in improving cardiac function and neurological outcome in an asphyxial cardiac arrest model of rats. Shock 2016, 46: 312\u2013318.<\/li>\n\n\n\n Nagatani K, Nawashiro H, Takeuchi S, Tomura S, Otani N, Osada H, et al. Safety of intravenous administration of hydrogen-enriched fluid in patients with acute cerebral ische- mia: initial clinical studies. Med Gas Res 2013, 3: 13.<\/li>\n\n\n\n Ono H, Nishijima Y, Adachi N, Tachibana S, Chitoku S, Mukaihara S, et al. Improved brain MRI indices in the acute brain stem infarct sites treated with hydroxyl radical scavengers, Edaravone and hydrogen, as compared to Edaravone alone. A non-controlled study. Med Gas Res 2011, 1: 12.<\/li>\n\n\n\n Palanisamy A, Baxter MG, Keel PK, Xie Z, Crosby G, Culley DJ. Rats exposed to isoflurane in utero during early gestation are behaviorally abnormal as adults. Anesthesiology 2011, 114: 521\u2013528.<\/li>\n\n\n\n Domoki F, Ola\u00b4h O, Zimmermann A, Ne\u00b4meth I, To\u00b4thszuki V, Hugyecz M, et al. Hydrogen is neuroprotective and preserves cerebrovascular reactivity in asphyxiated newborn pigs. Pediatr Res 2010, 68: 387\u2013392.<\/li>\n\n\n\n Tian R, Hou Z, Hao S, Wu W, Mao X, Tao X, et al. Hydrogen- rich water attenuates brain damage and inflammation after traumatic brain injury in rats. Brain Res 2016, 1637: 1\u201313.<\/li>\n\n\n\n Fu J, Lan Q, Wang D, Wang Y, Liu Y. Effect of hydrogen-rich water on the chondriosome damage and cytokines in brain tissue of rats with traumatic brain injury. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 2018, 30: 317\u2013321.<\/li>\n\n\n\n Ji X, Liu W, Xie K, Liu W, Qu Y, Chao X, et al. Beneficial effects of hydrogen gas in a rat model of traumatic brain injury via reducing oxidative stress. Brain Res 2012, 178: e9\u2013e16.<\/li>\n\n\n\n Hou Z, Luo W, Sun X, Hao S, Zhang Y, Xu F, et al. Hydrogen- rich saline protects against oxidative damage and cognitive deficits after mild traumatic brain injury. Brain Res Bull 2012, 88: 560\u2013565.<\/li>\n\n\n\n Choi K, Kim H, Do S, Hwang S, Yi HJ. Neuroprotective effects of hydrogen inhalation in an experimental rat intracerebral hemorrhage model. Brain Res Bull 2018, 142: 122\u2013128.<\/li>\n\n\n\n Manaenko A, Lekic T, Ma Q, Ostrowski RP, Zhang JH, Tang J. Hydrogen inhalation is neuroprotective and improves functional outcomes in mice after intracerebral hemorrhage. Acta Neu- rochir Suppl 2011, 111: 179\u2013183.<\/li>\n\n\n\n Scholz J, Woolf CJ. The neuropathic pain triad: neurons, immune cells and glia. Nat Neurosci 2007, 10: 1361.<\/li>\n\n\n\n Hirayama M, Ito M, Minato T, Yoritaka A, LeBaron TW, Ohno Yoritaka A, Ohtsuka C, Maeda T, Hirayama M, Abe T, Watanabe H, et al. Randomized, double-blind, multicenter trial of hydrogen water for Parkinson\u2019s disease. Mov Disord 2018, 33: 1505\u20131507.<\/li>\n\n\n\n Sampson TR, Debelius JW, Thron T, Janssen S, Shastri GG, Ilhan ZE, et al. Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson\u2019s disease. Cell 2016, 167: 1469\u20131480.<\/li>\n\n\n\n Ostojic SM. Inadequate production of H2 by gut microbiota and Parkinson disease. Trends Endocrinol Metab 2018, 29: 286\u2013288.<\/li>\n\n\n\n Yang J, Wang Z, Cai H, Yuan L, Hu M, Wu M, et al. Sex differences in neuropathology and cognitive behavior in APP\/ PS1\/tau triple-transgenic mouse model of Alzheimer\u2019s disease. Neurosci Bull 2018, 34: 736\u2013746.<\/li>\n\n\n\n He X, Wang S, Yin C, Wang T, Jia C, Ma Y. Hydrogen-rich water exerting a protective effect on ovarian reserve function in a mouse model of immune premature ovarian failure induced by zona pellucida 3. Chin Med J (Engl) 2016, 129: 2331\u20132337.<\/li>\n\n\n\n Jiang X, Niu X, Guo Q, Dong Y, Xu J, Yin N, et al. FoxO1- mediated autophagy plays an important role in the neuroprotective effects of hydrogen in a rat model of vascular dementia. Behav Brain Res 2019, 356: 98\u2013106.<\/li>\n\n\n\n Liu M, Yuan H, Yin J, Wang R, Song J, Hu B, et al. Effect of hydrogen-rich water on radiation-induced cognitive dysfunction in rats. Radiat Res 2020, 193: 16\u201323.<\/li>\n\n\n\n Li W, Yang S, Yu F, Zhao Y, Sun Z, An J, et al. Hydrogen ameliorates chronic intermittent hypoxia-induced neurocognitive impairment via inhibiting oxidative stress. Brain Res Bull 2018, 143: 225\u2013233.<\/li>\n\n\n\n Nagata K, Nakashimakamimura N, Mikami T, Ohsawa I, Ohta Jia R, Jia N, Yang F, Liu Z, Li R, Jiang Y, et al. Hydrogen alleviates necroptosis and cognitive deficits in lithium\u2013pilo- carpine model of status epilepticus. Cell Mol Neurobiol 2019, 39: 857\u2013869.<\/li>\n\n\n\n Gu Y, Huang CS, Inoue T, Yamashita T, Ishida T, Kang KM, et al. Drinking hydrogen water ameliorated cognitive impaiment in senescence-accelerated mice. J Clin Biochem Nutr 2010, 46: 269\u2013276.<\/li>\n\n\n\n Li C, Hou L, Chen D, Lin F, Chang T, Li M, et al. Hydrogen- rich saline attenuates isoflurane-induced caspase-3 activation and cognitive impairment via inhibition of isoflurane-induced oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and reduction in ATP levels. Am J Transl Res 2017, 9: 1162\u20131172.<\/li>\n\n\n\n Tian Y, Guo S, Zhang Y, Xu Y, Zhao P, Zhao X. Effects of hydrogen-rich saline on hepatectomy-induced postoperative cognitive dysfunction in old mice. Mol Neurobiol 2017, 54: 2579\u20132584.<\/li>\n\n\n\n Luo H, Liu Z, Liu B, Li H, Yang Y, Xu Z-QD. Virus-mediated overexpression of ETS-1 in the ventral hippocampus counteracts depression-like behaviors in rats. Neurosci Bull 2019, 35: 1035\u20131044.<\/li>\n\n\n\n Ishibashi T. Therapeutic efficacy of molecular hydrogen: a new mechanistic insight. Curr Pharm Des 2019, 25: 946\u2013955.<\/li>\n\n\n\n Ishihara G, Kawamoto K, Komori N, Ishibashi T. Molecular hydrogen suppresses superoxide generation in the mitochondrial complex I and reduced mitochondrial membrane potential. Biochem Biophys Res Commun 2020, 522: 965\u2013970.<\/li>\n\n\n\n Gvozdja\u00b4kova\u00b4 A, Kucharska\u00b4 J, Kura B, Vanc\u02c7ova\u00b4 O, Rausova\u00b4 Z, Sumbalova\u00b4 Z, et al. A new insight into the molecular hydrogen effect on coenzyme Q and mitochondrial function of rats. Can J Physiol Pharmacol 2020, 98: 29\u201334.<\/li>\n\n\n\n Zhang X, Zhang Z, Wei Y, Li M, Zhao P, Adzavon YM, et al. Mitochondria in higher plants possess H2 evolving activity which is closely related to complex I. arXiv 2020, 2001.02132. https:\/\/arxiv.org\/abs\/2001.02132.<\/li>\n\n\n\n Ma X, Zhang X, Xie F, Zhao P, Zhang Z, Yi Y, et al. Bio- enzyme basis of hydrogen in biological system. Curr Biotechnol 2020, 10: 15\u201322.<\/li>\n\n\n\n Wang X, Zhang L, Zhao W, Liu T. The protective effects of hydrogen on HO-1 expression in the brainafter focal cerebral ischemia reperfusion in rats. Turk J Med Sci 2016, 46: 1534\u20131539.<\/li>\n\n\n\n Zhou L, Wang X, Xue W, Xie K, Huang Y, Chen H, et al. Beneficial effects of hydrogen-rich saline against spinal cordischemia-reperfusion injury in rabbits. Brain Res 2013, 1517: 150\u2013160.<\/li>\n\n\n\n Wang T, Zhao L, Liu M, Xie F, Ma X, Zhao P, et al. Oral intake of hydrogen-rich water ameliorated chlorpyrifos-induced neurotoxicity in rats. Toxicol Appl Pharmacol 2014, 280: 169\u2013176.<\/li>\n\n\n\n Zhang M, An C, Gao Y, Leak RK, Chen J, Zhang F. Emerging roles of Nrf2 and phase II antioxidant enzymes in neuroprotection. Prog Neurobiol 2013, 100: 30\u201347.<\/li>\n\n\n\n Murakami Y, Ito M, Ohsawa I. Molecular hydrogen protects against oxidative stress-induced SH-SY5Y neuroblastoma cell death through the process of mitohormesis. PloS One 2017, 12: e0176992.<\/li>\n\n\n\n Shi Y, Wang G, Li J, Yu W. Hydrogen gas attenuates sevoflurane neurotoxicity through inhibiting nuclear factor j- light-chain-enhancer of activated B cells signaling and proinflammatory cytokine release in neonatal rats. Neuroreport 2017, 28: 1170\u20131175.<\/li>\n\n\n\n Liu Y, Dong F, Guo R, Zhang Y, Qu X, Wu X, et al. Hydrogen- rich saline ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis in C57BL\/6 mice via the Nrf2-ARE signaling pathway. Inflammation 2019, 42: 586\u2013597.<\/li>\n\n\n\n Qin C, Zhou L, Ma X, Hu Z, Yang S, Chen M, et al. Dual functions of microglia in ischemic stroke. Neurosci Bull 2019, 35: 921\u2013933.<\/li>\n\n\n\n Ning K, Liu W, Huang J, Lu H, Sun X. Effects of hydrogen on polarization of macrophages and microglia in a stroke model. Med Gas Res 2018, 8: 154\u2013159.<\/li>\n\n\n\n Fischer R, Maier O. Interrelation of oxidative stress and inflammation in neurodegenerative disease: role of TNF. Oxid Med Cell Longev 2015, 2015: 610813.<\/li>\n\n\n\n Minutoli L, Puzzolo D, Rinaldi M, Irrera N, Marini H, Arcoraci V, et al. ROS-mediated NLRP3 inflammasome activation in brain, heart, kidney, and testis ischemia\/reperfusion injury. Oxid Med Cell Longev 2016, 2016: 2183026.<\/li>\n\n\n\n Tao G, Song G, Qin S. Molecular hydrogen: current knowledge on mechanism in alleviating free radical damage and diseases. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2019, 51: 1189\u20131197.<\/li>\n\n\n\n Zhang Y, Li H, Yang C, Fan D, Guo D, Hu H, et al. Treatment with hydrogen-rich saline delays disease progression in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Neurochem Res 2016, 41: 770\u2013778.<\/li>\n\n\n\n Hongtao MA, Chen H, Dong A, Wang Y, Bian Y, Xie K. Hydrogen-rich saline attenuates hyperalgesia and reduces cytokines in rats with post-herpetic neuralgia via activating autophagy. Chin J Cell Mol Immunol 2017, 33: 155\u2013158.<\/li>\n\n\n\n Pe\u00b4rez MJ, Ponce DP, Aranguiz A, Behrens MI, Quintanilla RA. Arabian M, Aboutaleb N, Soleimani M, Ajami M, Habibey R, Pazoki-Toroudi H. Activation of mitochondrial KATP channels mediates neuroprotection induced by chronic morphine precon- ditioning in hippocampal CA-1 neurons following cerebral ischemia. Adv Med Sci 2018, 63: 213\u2013219.<\/li>\n\n\n\n Khatri R, Mckinney AM, Swenson B, Janardhan V. Blood-brain barrier, reperfusion injury, and hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke. Neurology 2012, 79: S52\u2013S57.<\/li>\n\n\n\n Nakao A, Toyoda Y, Sharma P, Evans M, Guthrie N. Effectiveness of hydrogen rich water on antioxidant status of subjects with potential metabolic syndrome-an open label pilot study. J Clin Biochem Nutr 2010, 46: 140\u2013149.<\/li>\n\n\n\n Wang G, Romero-Gallo J, Benoit SL, Piazuelo MB, Dominguez RL, Morgan DR, et al. Hydrogen metabolism in Helicobacter pylori plays a role in gastric carcinogenesis through facilitating CagA translocation. MBio 2016, 7: e01022\u201301016.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"While CoQ10 alone can support mitochondrial function, the combination with hydrogen gas can provide a far stronger and more effective recovery of the cells' energy levels and therefore a better state of health.<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":53024,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"inline_featured_image":false,"_kad_blocks_custom_css":"","_kad_blocks_head_custom_js":"","_kad_blocks_body_custom_js":"","_kad_blocks_footer_custom_js":"","_kad_post_transparent":"","_kad_post_title":"","_kad_post_layout":"","_kad_post_sidebar_id":"","_kad_post_content_style":"","_kad_post_vertical_padding":"","_kad_post_feature":"","_kad_post_feature_position":"","_kad_post_header":false,"_kad_post_footer":false,"_kad_post_classname":"","footnotes":""},"categories":[189],"tags":[],"ambassador_emne":[],"class_list":["post-53025","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-videnskab"],"acf":[],"taxonomy_info":{"category":[{"value":189,"label":"Videnskab"}]},"featured_image_src_large":["https:\/\/iwater.dk\/wp-content\/uploads\/neuroprotective-scaled-1-1024x709.avif",1024,709,true],"author_info":{"display_name":"webto","author_link":"https:\/\/iwater.dk\/en\/author\/webto\/"},"comment_info":0,"category_info":[{"term_id":189,"name":"Videnskab","slug":"videnskab","term_group":0,"term_taxonomy_id":189,"taxonomy":"category","description":"","parent":0,"count":10,"filter":"raw","term_order":"0","cat_ID":189,"category_count":10,"category_description":"","cat_name":"Videnskab","category_nicename":"videnskab","category_parent":0}],"tag_info":false,"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/iwater.dk\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/53025","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/iwater.dk\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/iwater.dk\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/iwater.dk\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/iwater.dk\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=53025"}],"version-history":[{"count":2,"href":"https:\/\/iwater.dk\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/53025\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":54509,"href":"https:\/\/iwater.dk\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/53025\/revisions\/54509"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/iwater.dk\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/53024"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/iwater.dk\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=53025"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/iwater.dk\/en\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=53025"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/iwater.dk\/en\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=53025"},{"taxonomy":"ambassador_emne","embeddable":true,"href":"https:\/\/iwater.dk\/en\/wp-json\/wp\/v2\/ambassador_emne?post=53025"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}
![\"\"\/](\"https:\/\/iwater.dk\/wp-content\/uploads\/12264_2020_597_Fig1_HTML.avif\")
<\/figure>\n\n\n\n![\"\"\/](\"https:\/\/iwater.dk\/wp-content\/uploads\/Fig-2-Den-beskyttende-effekt-af-H2-mod-nervesmerter.avif\")
<\/figure>\n\n\n\n![\"\"\/](\"https:\/\/iwater.dk\/wp-content\/uploads\/Fig-3-Den-neurobeskyttende-effekt-af-H2-ved-Parkinsons.avif\")
<\/figure>\n\n\n\n![\"\"\/](\"https:\/\/iwater.dk\/wp-content\/uploads\/Fig-4-Molekylaere-mekanismer-i-H2-i-forhold-til-forbedring-af-Ab-induceret-Alzheimers-sygdom.avif\")
<\/figure>\n\n\n\n